Der international renommierte Experte sieht in „ektopem Fett“ – Lipidablagerungen in Muskulatur und Leber – einen Dreh- und Angelpunkt der Dysregulation des Kohlenhydrat- Stoffwechsels. Nach Kohlenhydrat- Aufnahme wird Glukose normalerweise als Glykogen in Muskeln und Leber gespeichert, aber dieser Mechanismus kann aus dem Ruder laufen.
MRS-Studien bringen Aufschluss
Wie Shulman erläutert, haben Untersuchungen mit Magnetresonanz- Spektroskopie (MRS) komplexe Zusammenhänge zwischen ektoper Lipidablagerung und Insulinresistenz, nichtalkoholischer Fettleber und atherogener Dyslipidämie aufgedeckt. Die Verknüpfung ist enger als die zwischen Body Mass Index und Insulinresistenz. Über die molekularen Mechanismen dieser Assoziationen wird seit langem diskutiert.
P. J. Randle et al. hatten in einer Publikation in 1963 postuliert, dass eine Steigerung der Fettsäuren- Oxidation den Anteil von Acetyl-CoA gegenüber CoA in den Mitochondrien erhöht und zu einem Überwiegen von NADH gegenüber NAD+ führt; in der Folge würde die Glukoseoxidation eingeschränkt. Letzten Endes käme es zur Hemmung der Hexokinase; die Glukosespiegel in der Zelle stiegen an.
Diese Abläufe wurden durch MRS-Untersuchungen mit 31P und 13C infrage gestellt. Shulman et al. fanden, dass während einer Lipidinfusion der insulinstimulierte Glukosetransport im Muskel abnimmt, ein Zustand, wie er auch bei adipösen Menschen mit Insulinresistenz und bei schlanken, normoglykämischen Probanden, deren Eltern einen Typ-2-Diabetes haben, gefunden wird. Dieser Effekt geht offenbar auf eine Signalstörung zurück, die von intrazellulären Fettsäuren (Diacylglycerol, DAG) induziert wird. Weiteren Aufschluss zu dem Mechanismus brachten Versuche an Mäusen und Menschen. Der DAG-Effekt führt auch in der Leber zu Insulinresistenz. Dabei gehen Glykogensynthese und Glukoseproduktion zurück. Stattdessen wird Fett eingelagert (Steatosis hepatis).
Der häufigste Grund für eine „ektope“ Fettablagerung in Muskel und Leber ist eine zu hohe Kalorienaufnahme. Die Energie kann im normalen Fettgewebe nicht mehr untergebracht werden und läuft über – in Leber und Muskel. Es gibt auch eine völlige Dissoziation von Insulinresistenz und
Adipositas. Sie kommt bei Lipodystrophien vor und kann bei Mäusen demonstriert werden, die keine Adipozyten bilden.
Zur Lipidablagerung im Muskel trägt auch eine Dysfunktion der Mitochondrien bei. In erworbener Form kommt sie vor allem bei älteren Menschen mit Insulinre sistenz vor. Die Erkenntnisse sprechen dafür, dass der Schutz der Mitochondrien gegenüber oxidativer Schädigung ein Ansatz zur Prävention von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes im Alter sein könnte.
