Über 2000 Mutationen des CFTR-Gens ( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) sind bekannt, etwa 242 konnten als cF-Ursachen identifiziert werden. Früher erfolgte die Gentypisierung ausschließlich zur Diagnosesicherung, therapiert wurden (wie auch heute noch als Teil des therapeutischen Gesamtkonzeptes) aber lediglich die organspezifischen Folgen (mit Dornase alfa, hypertoner Kochsalzlösung, Mannitol, Antibiotika, Ibuprofen). Mittlerweile ist die konkrete Mutation aber auch als Grundlage für die Therapie essenziell.
Der Krankheitsphänotyp hängt von den Allelmutationen ab, die die CFTR-Aktivität bestimmen. Patienten mit zwei funktionsuntüchtigen Allelen leiden unter einer schwereren cF, ist ein Allel funktionell aktiv, sind die Symptome weniger schwer ausgeprägt. Auf dieser Grundlage werden unterschiedliche molekulare Therapieansätze verfolgt.
CFTR-Potentiatoren. Diese Wirkstoffe erhöhen den Ionenfluss durch CFTR-Ionenkanäle (z. B. Ivacaftor).
CFTR-Correctoren. CFTR-Correctoren reparieren die defekte CFTR-Prozessierung durch Verbesserung des Proteintransports zur Zellmembran. Zudem erleichtern sie die Proteinfaltung und modulieren die „zelluläre Qualitätskontrolle“ (z. B. Lumacaftor).
CFTR-read-through-Substanzen. Diese Substanzen verhindern das ribosomale Kontroll- Lesen und führen so dazu, dass trotz mutiertem Codon die Proteinsynthese weiter läuft, wenn auch mit einer (leicht) fehlerhaften Aminosäuresequenz. Ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist Gentamycin. Aktuell sucht man andere Aminoglycosid-Antibiotika, die eine höhere „read-through“- Kapazität bei geringeren Nebenwirkungen aufweisen.
Darüber hinaus laufen Studien, die verschiedene molekulare Ansätze kombinieren.
Und was ist mit Gentherapie? Als man das veränderte Gen identifiziert hatte, hoffte man, auch bald gentherapeutisch erfolgreich zu sein. Die Suche nach einem geeigneten Vektor, mit dem man das „gesunde“ Erbmaterial in die Zielzellen schleusen kann, gestaltete sich aber schwierig. Man versuchte es mit Adenoviren und Adeno-assoziierten Viren, aber auch mit nicht-viralen Vektoren wie Liposomen. Ein weiterer Ansatz sind synthetische Nanopartikel als Gentransportsystem. Von der breiten klinischen Anwendung sind diese Prinzipien nach wie vor aber weit entfernt.
Große Hoffnungen setzt man nun auf Genom- Editing, bei dem mittels molekularer Schere die mutierten Allele aus dem DNA-Strang herausgeschnitten und ersetzt werden (CRISPR-Cas9). CB